Die Ruhr-Sieg-Strecke erreichte Siegen nach der Fertigstellung des Abschnitts bis Altena im August 1861. Diese Eisenbahnverbindung ins Ruhrgebiet markierte eine Zeitenwende für die Stadt Siegen. Mit der Bahn kam die Kohle, sie ließ die Industrie rund um die Siegerländer Eisenverhüttung aufblühen. Die Stadt Siegen lag bis dahin, von hohen Mauern umgeben, auf dem Siegberg. Nun entstand in den Wiesen vor der Stadt, zwischen der Martinikirche und dem Bahnhof, eine gründerzeitliche Bebauung. Die Stadtmauer, Symbol der mittelalterlichen Abgrenzung, wurde in den 1890er Jahren geschleift. Die Unterstadt im Tal entwickelte sich zum neuen Zentrum.
Seit 2015 wird die Anlage grundlegend saniert. Das Bahnhofsgebäude blieb aber in seiner ursprünglichen Bauform von 1861 erhalten. Pläne für einen vollständig neuen Bahnhofsbau scheiterten am Widerstand in der Bevölkerung und der Politik. Heute verfügt der Bahnhof über sechs Bahnsteige.
Rund 14.500 Reisende und Pendler nutzen jeden Tag den Bahnhof. Er ist gleichzeitig die Verbindung mit dem Zentralen Omnibus-Bahnhof ZOB Siegen.